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我对谷胱甘肽对健康的重要性的认识始于副主编 Sid Baker, md对海洋疾病 ( IMCJ 7.1) 的精彩评论。1从那时起，随着我对解毒、线粒体功能和健康老龄化的研究，充足的谷胱甘肽对健康的关键作用变得越来越明显。我现在在之前的几篇社论中提到过谷胱甘肽：防止氧化应激（IMCJ 8.3），2防止汞和其他有毒金属（IMCJ 8.2、9.3、10.4），3 – 5防止酒精（IMCJ 11.6），6持久性有机污染物 (POP) 的防护（IMCJ 12.2）。7这导致我制作了一个关于谷胱甘肽的 60 张幻灯片的演讲，这是我在 2013 年 10 月于加利福尼亚州圣地亚哥举行的恢复医学会议上首次发表的演讲。正如几位与会者告诉我的那样，这是他们听过的最重要的讲座之一，我决定将谷胱甘肽作为这篇社论的主题。
谷胱甘肽是一种三肽（半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸），在大多数细胞中含量惊人地高（5 毫摩尔）。可以看出图1，这与细胞中葡萄糖、钾和胆固醇的浓度相同！考虑到产生谷胱甘肽所需的高水平代谢活动，如此高的水平突显了其重要性。
细胞中分子的浓度
谷胱甘肽以两种状态存在于细胞中：还原态 (GSH) 和氧化态 (GSSG)。可以看出图 2，氧化型谷胱甘肽实际上是 2 个还原型谷胱甘肽在硫原子上结合在一起。
GSH 和 GSSG 之间的平衡
GSH 与 GSSG 的比例决定了细胞的细胞氧化还原状态。处于静止状态的健康细胞的 GSH/GSSG 比率 > 100，而在暴露于氧化应激的细胞中，该比率降至 1 至 10。谷胱甘肽也被认为是一种硫醇缓冲液，可将许多蛋白质的巯基维持在还原形式。谷胱甘肽仅在胞质溶胶中产生，并主动泵入线粒体。GSH 以 3 种方式进入细胞：
通过由谷氨酸半胱氨酸连接酶 (GCL) 和谷胱甘肽合成酶（需要 ATP）催化的两步过程从头合成。
通过谷胱甘肽还原酶（需要 NADPH）将氧化的 GSSG 再生为还原型 GSH。
通过 GGTP（需要 NADPH）从共轭谷胱甘肽中回收半胱氨酸。
请注意，所有 3 个都需要能量。合成、再生和回收率主要由 3 个因素决定8：
从头合成谷胱甘肽主要受氨基酸半胱氨酸的细胞水平控制，半胱氨酸的可用性是限速步骤。
GCL 活性部分受 GSH 反馈抑制调节。
如果 GSH 由于氧化应激、炎症或暴露于异生素而被耗尽，则 GSH 的从头合成主要通过 GSSG 的再循环增加半胱氨酸的可用性而上调。
这3种生产谷胱甘肽的方法可见一斑图 3.
谷胱甘肽9的合成与回收
谷胱甘肽的重要性怎么强调都不为过，其关键作用总结在表格1. 它在保护细胞大分子免受内源性和外源性活性氧和氮物种影响方面起着至关重要的作用。虽然它直接消除了一些自由基，但也许更重要的是它直接处理氧化应激的原因，例如汞和持久性有机污染物。
谷胱甘肽的关键作用
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谷胱甘肽参与外源性和内源性化合物的解毒。它促进细胞排泄（Hg），促进身体排泄（持久性有机污染物，汞）并直接中和（持久性有机污染物，许多氧化性化学物质）。谷胱甘肽通过至少 4 种不同的机制促进毒素的质膜转运，其中最重要的是谷胱甘肽 S-缀合物的形成。低水平的谷胱甘肽和/或转移酶活性也与长期接触化学毒素和酒精、接触镉、艾滋病/艾滋病毒、黄斑变性、帕金森病和其他神经退行性疾病有关。
谷胱甘肽直接清除多种氧化剂：超氧阴离子、羟基自由基、一氧化氮和碳自由基。谷胱甘肽催化解毒：氢过氧化物、过氧亚硝酸盐和脂质过氧化物。11谷胱甘肽保护细胞免受氧化剂侵害的另一种方式是通过回收维生素 C 和 E，如图 4. 10
通过回收保护谷胱甘肽10
缩写：APx = 抗坏血酸过氧化物酶；CAT = 过氧化氢酶；DHA = 脱氢抗坏血酸；DHAR = 脱氢抗坏血酸还原酶；MDHA = 单脱氢抗坏血酸；MDHAR = 单脱氢抗坏血酸还原酶；GR = 谷胱甘肽还原酶；GSH = 还原型谷胱甘肽；GSSG = 谷胱甘肽二硫化物；SOD = 超氧化物歧化酶。
谷胱甘肽在健康中的关键作用的另一个迹象是，氧化应激引起的 GSSG 积累对细胞有直接毒性，通过激活 SAPK/MAPK 通路诱导细胞凋亡。12谷胱甘肽耗竭会引发细胞凋亡，但尚不清楚决定因素是线粒体还是细胞质 GSH 库。13
也许谷胱甘肽重要性的最佳指标是它的细胞和线粒体水平直接与健康和长寿高度相关。
如图所示表 2, GSH 的消耗与许多慢性退行性疾病有关。
与 GSH 耗竭相关的疾病14
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GSH 耗竭与疾病和衰老功能丧失密切相关。一项针对居住在社区的老年人的代表性研究发现，较高的谷胱甘肽水平与较高的身体健康水平、较少的疾病和较高的自评健康水平相关。15正如预期的那样，已发现 GSH 状态与端粒酶活性平行，端粒酶活性是寿命的重要指标。16由于线粒体 DNA 损伤的累积，GSH 的这种消耗也表现为线粒体功能的逐渐丧失。17动物物种保护其线粒体 DNA 的能力与寿命成正比。18
GGT（γ-谷氨酰转移酶）的上调与谷胱甘肽的需求成正比，例如用于持久性有机污染物的解毒。19它通过分解代谢“补救途径”提供限速半胱氨酸。GGT 增加与许多疾病相关：代谢综合征、致命性和非致命性冠心病 (CHD) 事件、动脉粥样硬化、脂肪肝、糖尿病、癌症、高血压和颈动脉内膜中层厚度。20 – 22需要特别注意的是，这些是 GGT 在假定的“正常”范围内的升高。例如，GGT 为 40 至 50 的男性患糖尿病的风险增加 20 倍。23研究还表明，GGT 30 至 40（完全在正常范围内）与全因死亡率风险加倍有关。24（有关 GGT 与疾病风险之间显着相关性的更全面讨论，请参阅我在IMCJ 8.3 中的社论）。2个
考虑到谷胱甘肽对健康的重要性，许多研究人员一直在寻找提高细胞内和线粒体内水平的方法。好消息是有几种有效的策略。首先，当然是减少对谷胱甘肽的需求，这意味着减少毒性负荷。最明显的是限制饮酒（见我在IMCJ 11.6 中的社论）。6 , 25不太明显的是减少对持久性有机污染物的接触，持久性有机污染物的主要来源是传统种植的食物。（请参阅我在IMCJ 12.2 中的社论。）7另一种策略是提供其他抗氧化剂以减少氧化应激。一个很好的例子是 α-硫辛酸，补充它会增加线粒体谷胱甘肽水平，即使 ALA 不用于谷胱甘肽的合成或再循环。26
显而易见的策略是直接使用谷胱甘肽。这可以通过口服、局部、静脉内、鼻内或雾化形式进行。静脉内、吸入和鼻内摄入谷胱甘肽可增加全身水平。27 IV 谷胱甘肽的半衰期较短，但至少在多种疾病中显示出短期疗效。口服给药是有争议的；虽然大多数研究表明口服谷胱甘肽不会增加红细胞谷胱甘肽，但也有一些研究表明其有效。28我的观点是，未经修饰的口服谷胱甘肽不太可能持续提高细胞水平。口服和透皮脂质体谷胱甘肽显示出前景，但研究尚处于早期阶段。29
最后，我们可以提供特定的营养素来促进谷胱甘肽的产生。如上所述，半胱氨酸可用性是谷胱甘肽从头生产的限速步骤。虽然口服半胱氨酸不能通过消化道，但乳清或N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 形式的补充半胱氨酸可有效提高水平。虽然存在很大差异，但 1000 毫克/天的 NAC 会显着增加几乎所有患者的谷胱甘肽。30对于少数对 NAC 有反应的患者，可以使用 SAMe。31不要使用蛋氨酸，因为它会增加同型半胱氨酸。有趣的是，补充 NAC（600 毫克/天，持续 4 周）可使 GGT 降低 25%，这表明增加从头合成会减少对 GGT 循环的需求。32
对于那些寻求非补充性解决方案的人来说，每天 500 毫升无酒精啤酒可将 RBC 谷胱甘肽提高 29%！33还有许多其他增加谷胱甘肽的食物例子。例如，83 克/天的杏仁会使吸烟者体内的谷胱甘肽增加 16%，并使他们的 DNA 损伤减少 29%。34
最后，还有冥想——练习者的谷胱甘肽水平高出 20%。35
直接给药和促进谷胱甘肽的产生已被有效地用于多种疾病：帕金森病、外周阻塞性动脉疾病、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病、早产儿自闭症、造影剂肾病、慢性中耳炎、铅暴露、指甲咬人（！）、非酒精性脂肪肝、运动引起的疲劳——这个名单很长，而且种类繁多。36 – 46
显然，充足的谷胱甘肽对于维持健康、保护身体免受毒素侵害和延年益寿至关重要。幸运的是，我们可以做很多事情来优化谷胱甘肽水平：主要是减少接触毒素（包括酒精）并通过定期食用乳清或 NAC 来促进生产。我认为我们只是触及了通过增强细胞内和线粒体内谷胱甘肽可以实现的临床益处的表面。（我希望你，我亲爱的读者，喜欢这些社论就像写它们一样。）
很长一段时间以来，我一直对蘑菇在促进健康和治疗疾病方面的惊人功效和多样性很感兴趣。为什么蘑菇会产生对人类有益的物质？当我们进化为促进这种益处的物种时，我们的适应是什么？问题很多。阿莱娜 G. 古根海姆，nd；Kirsten M. Wright，学士学位；和heather L. Zwickey，博士，为我们提供了一篇关于蘑菇的免疫调节如何有益于综合癌症治疗的优秀评论文章。我邀请了 Paul Stamets, ds c 和 Heather Zwickey, p h d写了一篇关于蘑菇的评论，以帮助我们更好地了解这些非常有趣的药物。
本期我们的原始研究是一项关于使用调息治疗慢性阻塞性肺病的随机对照试验。Anupama Gupta，医学博士；拉杰什·古普塔，医学博士；Sushma Sood，医学博士；和 Mohammad Arkham, bnys向我们展示，即使是慢性疾病也会对非药物干预产生反应。
我第一次了解营养对健康的重要性和西方饮食的破坏性是阅读 Weston A. Prince, dds和 Francis M. Pottenger, Jr, md的著作。如果您还没有机会观看 Pottenger 猫的电影，请务必观看。47它可通过 Price-Pottenger 营养基金会获得。结果令人震惊。在我的女儿 Raven 获得营养学硕士学位/研发之后，她正在考虑攻读人类学博士学位。我建议她让她的博士论文在 100 年后重复普莱斯的工作。她决定转而从事临床营养实践，所以我希望其他人能跟进这项有见地的工作。IMCJ很高兴能够接受采访，重点介绍重要的基金会。
随着营养医学在研究、临床培训和公众接受度方面变得更加成熟，反动势力变得越来越尖锐。书籍、杂志和报纸文章以及电视和广播采访——我们似乎每周都会看到一些对营养医学的批评。我们都需要积极主动地帮助确保公众不会被误导。一个很好的例子是 Thomas G. Guilliams, p h d，他解决了“案件结案：编辑偏见阻碍了对膳食补充剂的合理评估”中的许多缺陷。我完全支持他的一个要点，即用药物研究方案评估补充剂作为单一药物对大多数营养素来说在科学上是无效的。事实上，所有营养素都是复杂系统的一部分。在研究营养素时，对毒害单一酶的试剂的研究设计毫无意义。
我们将继续我们的新功能，采访一位来自我们附属专业协会即将召开的会议的主讲人。本期刊登了我的老朋友 Patrick Hanaway 医学博士，他将担任 2014 年 5 月 29 日至 31 日在旧金山举行的功能医学研究所 (IFM) 食品与营养会议的主持人。这些年度 IFM 教育计划每年都在我的前 5 名会议中。祝贺帕特里克担任功能医学研究所医学教育主任的新职位。
显然，生活在遥远的地方并没有削弱约翰·威克斯与一切综合医学的联系。《平价医疗法案》（又名奥巴马医改）为数不多（很少）的积极条款之一是它包括医疗保健提供者的非歧视。看到为废除该条款所做的努力令人沮丧。也许《平价医疗法案》最糟糕的方面之一是，个人授权不仅取消了数百万美国人的医疗保健计划，而且还取消了高免赔额计划，而这些计划深受选择优先考虑综合医疗的患者的青睐。他们的初级保健药物。政府过度干预的另一个“意外后果”。另一方面，很高兴见到医学博士tracy gaudet，为 VA 提供了这样的创新领导。我们的部队确实需要完全整合的医学。非常有趣的是，美国草药产品协会呼吁制定一项关于转基因生物披露的自愿性国家标准。我不寒而栗地认为我们的草药可能在我们不知情的情况下变得如此变化。
医学博士比尔·本达 (Bill Benda) 的backtalk——哎哟，这个很疼。
Joseph Pizzorno, nd , 主编
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